Abandona sus estudios y se traslada a Hollywood, donde, en 1925, debuta con La hora maldita (The Thundering Herd), rueda algunos cortos, y posteriormente actúa como actor secundario en varios westerns. Trabaja para la Paramount, adoptando el nombre de Gary Cooper.
En 1926 es contratado por la Metro-Goldwyn-Mayer y consigue su primer papel importante en Flor del desierto (The Winning of Barbara Worth) dirigido por Henry King, lo que le convierte en uno de los actores más populares de Hollywood. Al año siguiente participa en el clásico Alas, de William A. Wellman, donde seduce a Clara Bow dentro y fuera de la pantalla. El romance que mantiene con Clara Bow supone el empujón definitivo a su carrera artística. En 1929, protagoniza El virginiano (The Virginian), dirigida por Victor Fleming, pasando a ser una de las primeras estrellas del cine sonoro, con éxitos taquilleros y de crítica constantes: Marruecos (con Marlene Dietrich), Las calles de la ciudad, Entre la espada y la pared, La mujer preferida, Noche nupcial o El secreto de vivir.
En 1936, se coloca entre los actores más taquilleros, tras el éxito de Tres lanceros bengalíes (The Lives of a Bengal Lancer). En 1944 funda su propia productora, Internacional Pictures Inc., con la que produce y protagoniza Casanova Brown y El caballero del oeste (Along came Jones).
Su gran popularidad se basaba en su estilo sobrio y natural a la hora de actuar. Era alto y desgarbado, encarnando mejor que nadie al "americano ideal", hombre íntegro y caballeroso.
Mantuvo una buena amistad con Picasso y con Ernest Hemingway, con quién coincidió en el rodaje de Adiós a las armas.
Fue miembro de la asociación anticomunista de actores Motion Picture Alliance for the Preservation of American Ideals. Pero a pesar de tener ideas conservadoras evitó delatar a sus compañeros de profesión durante la famosa Caza de brujas.
Aunque tuvo muchos romances, sólo se casó una vez, con la actriz Verónica Balfe. En especial, mantuvo una fuerte relación sentimental con la actriz Patricia Neal, desde que rodaron juntos El manantial (The Fountainhead), en 1949, idilio que finalizó tras protagonizar la pareja la película El rey del tabaco (Bright Leaf, 1950), dado que la mujer del actor se negó a concederle el divorcio.
En su impresionante carrera rodó a las órdenes de los mejores directores de cada época: Clarence Brown, Frank Lloyd, Josef von Sternberg, Henry King, William A. Wellman, Frank Borzage, Lewis Milestone, Victor Fleming, Rouben Mamoulian, Ernst Lubitsch, Norman Z. McLeod, Stephen Roberts, Richard Boleslawski, Henry Hathaway, King Vidor, Frank Capra, Cecil B. De Mille, William Wyler, Howard Hawks, Sam Wood, Raoul Walsh, Michael Curtiz, Fred Zinnemann, Robert Aldrich, Billy Wilder, Anthony Mann, Delmer Daves o Robert Rossen.
También trabajó junto a algunas de las actrices estadounidenses más fascinantes del momento: Vilma Bánky, Clara Bow, Nancy Carroll, Gloria Swanson, Lupe Vélez (con la que tuvo un sonado romance), Marlene Dietrich, Sylvia Sidney, Fay Wray, Carole Lombard, Helen Hayes, Claudette Colbert, Joan Crawford, Jean Harlow, Jean Parker, Ida Lupino, Barbara Stanwyck, Jean Arthur, Joan Bennett, Merle Oberon, Susan Hayward, Teresa Wright, Ingrid Bergman, Lilli Palmer, Paulette Goddard, Patricia Neal, Ruth Roman,Sara Montiel, Grace Kelly, Audrey Hepburn, Dorothy McGuire, María Schell o Rita Hayworth.
Murió el 13 de mayo de 1961, a los 60 años, víctima de un cáncer.
